Als Alexander der Große 323 v. Chr. gestorben war, bildeten sich in Athen und in anderen griechischen Städten antimakedonische Mächte und alle Makedonier wurden aufgrund dessen verfolgt. Schließlich hat Delphi das an Aristoteles verliehene Ehrendekret rückgängig gemacht und Aristoteles wurde wegen Gotteslästerung angeklagt. Aus diesen Gründen und, weil es in Athen zu einigen Anfeindungen kam, war ein Fortführen seiner Arbeit so gut wie unmöglich.
So übergab er sein Amt der Schulleitung an Theoparast und flüchtete zwischen 323 und 322 v. Chr. aus Athen. Ein Grund, den Aristoteles angeblich nannte, sei die Vermeidung einer weiteren feindlichen Auflehnung der Athener gegen die Philosophie, nachdem sie schon Sokrates aus diesem Grund zum Tode verurteilten.
Er reiste nach Chalkis auf Euboia. Dort lebte er im Haus seiner Mutter bis er im Oktober 322 v. Chr. an einem Magenleiden starb. Aristoteles wurde 62 Jahre alt.